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划重点:

4月15日晚,国际顶级期刊《细胞》上揭晓了一项重磅研究:来自中国昆明理工大学和美国索尔克生物研究所的科学家,第一次制造出了存活率较高的“人-猴胚胎”。

这些胚胎只在体外培育了 20 天,并没有继续发育为胎儿,但它们照样引发了普遍的伦理争议――人-猴胚胎,会是潘多拉的魔盒吗?

研究者希望通过这项研究,探讨人多醒目细胞在灵长类动物体外胚胎中的嵌合能力 | Weizhi Ji / KMUST

在这篇文章里,我们将讨论这些问题

为什么要制造“半人半猴”的胚胎?

这些胚胎是怎么来的?它们会长大吗?

这项研究相符伦理规范吗?

这了实验需要被阻止吗?

为什么要制造这样的胚胎?

含有差异物种泉源细胞的胚胎,被称为“嵌合体胚胎”(chimeric embryos)。这听起来像是邪恶科学家的疯狂念头;但现实上,不少科学家都希望,能用这项手艺来解决一个主要的现实问题――器官移植。

有大量的患者在守候器官移植手术,仅在中国,每年就有高达 30 万例器官移植的需求。然而,现有的器官募捐远不能知足。科学家正在探讨一些替换方式,例如 3D 打印、在体外培育类器官、直接从其他动物身上移植器官,或是让嵌合体动物“长出”人的器官。若是能让猪长出人的心脏,那么这枚心脏用于移植时,引起的排异反映可能比直接使用猪心脏时少得多。

在啮齿动物身上,这个理论已经成为了现实。2010 年,东京大学的中内启光(Hiromitsu Nakauchi)团队制造了大鼠-小鼠嵌合体,让小鼠长出了大鼠的胰腺,而且这些胰腺能够排泄胰岛素。

从左到右依次是:小鼠,与大鼠嵌合后的小鼠,与小鼠嵌合后的大鼠,大鼠 | Nakauchi et al. / The University of Tokyo/Stanford

但要发生可用于人的器官,这项手艺才刚刚起步。

已往几年,外洋的研究团队曾实验制造人-猪胚胎、人-羊胚胎等,效果都不甚理想。例如 2017 年的人-猪胚胎研究中,只有约 12% 的嵌合体胚胎能够继续发育,而且人细胞在所有细胞中的占比不足 0.001%。这可能是由于猪、羊与人的亲缘关系较远。

想要领会人细胞在嵌合体胚胎中发生了什么、若何才气提高嵌合乐成率,研究者预测,我们或许能从人-灵长类动物嵌合体胚胎中获得启发。

制造人-猴胚胎

人-猴胚胎的发生,简朴来说,就是将人的多醒目细胞注射进体外培育的食蟹猴胚胎中

食蟹猴(Macaca fascicularis)| Peterwchen / Wikimedia Commons

理论上来说,多醒目细胞具有和胚胎干细胞一样的分化潜能,能够分化成为所有组织和器官。在本次实验中,研究者在每一个体外受精、发育到第 6 天的食蟹猴胚胎中,注射了 25 枚人泉源的多醒目细胞。

注射 1 天后,所有 132 枚猴胚胎中都泛起了人泉源的细胞。

胚胎发育到第 10 天,仍有 111 枚嵌合体胚胎能正常生长。

随着时间推移,嵌合体胚胎的存活率逐渐降低,并在第 15 天锐减。

第 19 天,仅有 3 枚嵌合体胚胎存活,这也是现在体外培育食蟹猴胚胎手艺的极限。

第 20 天,所有胚胎殒命,胚胎体外培育至此竣事。

除了存活率提升之外,人细胞在人-猴胚胎中的占比也到达了 2%~7%,且在上胚层和下胚层中均有泛起。上胚层与下胚层是囊胚(胚胎早期的一个阶段)的两个结构;随着胚胎发育,这两部门细胞将进一步生长为外胚层、中胚层、内胚层等,最终分化发生动物体的所有器官。

嵌合体胚胎在体外培育差异阶段的图片 | 参考资料[1]

也就是说,若是后续有人继续培育甚至移植人-猴胚胎,让它们最终出生,那么嵌合体小猴子体内的各处器官,可能都存在着泉源于人的细胞。

幸亏,这项研究中,人-猴嵌合体胚胎只培育到第 20 天,阻止了更大的伦理问题。论文第一作者、昆明理工大学生物学教授谭韬告诉果壳,他们没有移植胚胎的设计,至于是否要继续培育胚胎,也还需要后续普遍的讨论和伦理论证。

各国划定各不相同

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然而,制造“半人半动物”的胚胎,看起来仍是极大的伦理挑战。为了规范这类实验,不少国家制订了响应的规范,但现在各国的规范各不相同

根据美国国立卫生研究院(NIH)的划定,有关人-灵长类动物嵌合体胚胎的实验无法获得他们的资金支持;2015 年,他们又宣布暂停资助人-非灵长类动物嵌合体胚胎的研究。

日本则相反,他们在 2019 年铺开了管制。原本,含有人细胞的动物胚胎不能培育跨越 14 天。但随着新规出台,在科学合理且需要的条件下,嵌合体胚胎不仅可以在 14 天后继续培育,而且允许被移植到代孕动物体内,但不能与人的生殖细胞举行任何连系。

关于人细胞引入动物胚胎的实验,各国有自己的划定 | Belmonte Lab / Sslk Institute For Biological Studies

当嵌合体胚胎遇到灵长类动物时,问题则变得更庞大――由于亲缘关系更近,人猴胚胎的嵌合更有可能乐成;但也由于亲缘关系更近,灵长类动物可能具有更高级的智慧和情绪,涉及它们的实验伦理总是要顾及更多。

现在,人猴嵌合体胚胎真的泛起了。之前,伦理要求或许只为嵌合体胚胎划了一条模糊的边线;现在,被研究推动着,伦理的这条线必须要更清晰了。

根据国家律例举行审查

谭韬示意,他们的这项研究是根据国家律例要求来举行的。在我国,嵌合体胚胎的实验没有被阻止,但需要获得伦理审批。本研究是和美国的索尔克生物研究所互助的,在研究的前期、中期和竣事后,中国和美国方面都对研究的科学性和伦理举行了数轮咨询和审查。在论文中,研究者们还附上了接受伦理审查的详细历程。

此次研究论文的第一作者谭韬 | lpbr.cn

《细胞》杂志也预感应了可能随之而来的大量伦理讨论。他们约请了斯坦福大学的亨利・格里利(Henry Greely)和杜克大学的妮塔・法拉尼(Nita Farahany),撰写了谈论文章并随研究揭晓。这两位研究伦理与执法的教授以为,人猴胚胎实现的可能性,触发了主要的伦理问题。

在此之前的 20 年,我们总是在讨论,人与动物的嵌合体是否允许活下来;但我们很少论及,当嵌合体还只是一个早期胚胎(例如囊胚)时应该怎么处置。囊胚里含有人细胞,这问题比把人细胞移植到动物体内要庞大得多――若是只是定向移植,研究者可以展望人细胞在动物体内的发育,阻止它们泛起在一些在伦理上敏感的区域,例如能够发生意识的大脑、可能发生后裔的生殖系统等。然则,囊胚里的人细胞则纷歧样,它们可能会发育为胚胎的各个部门,然后分化为争议更大的细胞。

不外,文章里也写道,这些担忧,都要等到含人细胞的嵌合体胚胎能够、且被允许发育,才会成真。

伦理尺度需要细化

若是以“嵌合体胚胎是否继续发育”为尺度,这次的人-猴胚胎没有踩到伦理的红线。这些胚胎从受精起就只在体外培育,而且只培育到第 20 天。通讯作者之一、美国索尔克生物研究所的胡安・卡洛斯・伊斯皮苏亚・贝尔蒙特(Juan Carlos Izpisua Belmonte)示意,他们的目的不是制造任何怪物,他们也没有这么做。

通讯作者之一的胡安・卡洛斯・伊斯皮苏亚・贝尔蒙特,同时也是2017年人-猪胚胎的认真人 | cenie.eu

另一位通讯作者、昆明理工大学的生物学教授牛昱宇则告诉果壳:“我们的整个实验是在体外举行的,没有进入体内。体外培育就像培育细胞一样,不会发生个体。对我们的事情来说,这是一个主要的伦理界线。

但未来呢?若是要行使嵌合体制造发育成熟的、可移植的器官,很可能照样躲不开嵌合体胚胎的继续发育,甚至出生。正如《细胞》的谈论文章所说,生物医学越发地面临两难田地:我们需要更好的模子来领会人体心理和疾病,但要想获得与人体靠近的模子,却往往是在挑战伦理。

若是希望嵌合体生物发生可移植器官,一种理想的情境是,科学家能有设施严酷控制人细胞在嵌合体中泛起的位置,让它们只泛起在最有需要的地方――伦理与科技的死结,或允许以寄希望于更新的手艺来解开。

嵌合体的英文chimera泉源于古希腊,是一种上半身像狮子、中阿进香山羊、下半身像毒蛇的会喷火的怪物。嵌合体胚胎,也会是怪物吗 | Lampas Group / Wikimedia Commosn

不外,也有科学家对这项研究提出质疑。剑桥大学的发育生物学家阿方索・马丁内斯・阿里亚斯(Alfonso Martinez Arias)以为,这项研究的数据不够有说服力,胚胎的存活率在 15 天后迅速下降,说明这些嵌合体胚胎的状态并欠好。另外,若是想要培育可用于移植的器官,可以通过体外类器官培育,这可以阻止实验动物的伦理问题;而就算要用嵌合体动物,猪、牛等动物也比灵长类动物更有希望,而且不会挑战伦理问题。

牛昱宇也以为,从伦理角度出发,未来可用于发生器官的,很可能是人-非灵长类动物嵌合体;现在的这项实验,更多在于领会人细胞在嵌合历程中发生了什么。为此,他们详细评估了人-猴嵌合体胚胎的发育历程,找出了那些在嵌合体胚胎中发生改变的基因表达和信号通路。这些信息,有助于人-非灵长类动物嵌合体胚胎的研究和可再生医学研究。谭韬则示意,后续更主要的问题,是要详细研究若何提高嵌合效率。

牛昱宇教授,2019年,他和谭韬、季维智等人互助的“体外培育灵长类动物胚胎20天”研究登上《科学》杂志,这项手艺也是此次研究的基础之一 | lpbr.cn

至于绕不开的伦理问题,他们都在期待新的伦理规范。凭证《自然》杂志的新闻国际干细胞研究学会年会可能将于下个月宣布修订后的干细胞研究指南,对人-灵长类动物嵌合体做出规范。

是时刻用伦理给科学划定一条更明晰的线了。

参考文献

[1] Tao Tan, Jun Wu, et al (2021). Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo. Cell 184(8), 2020-2032.

[2] Henry T. Greely, Nita A. Farahany (2021). Advancing the ethical dialogue about monkey/human chimeric embryos. Cell 184(8), 1962-1963.

[3] Toshihiro Kobayashi, Tomoyuki Yamaguchi et al (2010).Generation of Rat Pancreas in Mouse by Interspecific Blastocyst Injection of Pluripotent Stem Cells. Cell 142(5), 787-799.

[4] Jun Wu, Aida Platero-Luengo et al (2017). Interspecies Chimeri *** with Mammalian Pluripotent Stem Cells. Cell 168(3), 473-486.

[5] https://www.nature.com/articles/d41586-021-01001-2href-CR1

作者:麦麦

编辑:luna

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